Olá pessoal!
Aqui estou de novo para falar mais um pouco sobre a bioquímica do dibetes. Complementando o último post, que mostrou toda a sequência de eventos bioquímicos que levam à liberação da insulina, hoje vou apresentar o processo de absorção de tal hormônio.
Bem, nós já sabemos que a insulina é liberada na corrente sanguínea nas situações de hiperglicemia, como por exemplo após uma refeição rica em carboidratos. Mas o que exatamente a insulina faz? Para entender todo o processo bioquímico, são necessários alguns pré-requisitos: entenderemos primeiro os mecanismos de transporte de glicose pela membrana de células.
Transporte de glicose
A glicose não pode difundir-se através dos poros da membrana, visto que seu peso molecular é muito alto - 180 g/mol, sendo o máximo, para partículas permeáveis de cerca de 100 g/mol. Dessa forma, devem existir outros mecanismos de transporte de glicose através da membrana celular. São eles: transporte facilitado, mediado por proteínas transportadoras específicas (GLUT – glucose transporters) e o co-transporte com o íon Sódio (SGLT). Quando se fala em diabetes, porém, só o primeiro interessa, de forma que deixaremos este último meio de lado.
A cinética do transporte de glicose mediado por proteínas GLUT segue o padrão de Michaelis – Menten para a cinética enzimática, ou seja, a velocidade de transporte é tanto maior quanto maior a concentração de substrato (glicose) e de enzima (GLUT). Inicialmente tem-se uma relação praticamente linear entre tais variáveis, até que atinge-se um valor máximo de concentração de substrato, no qual diz-se que o transportador está saturado. Existem diversos tipos de transportadores GLUT, sendo os principais os tipos 1, 2, 3 e 4. Nos interessa, porém, apenas este último.
GLUT 4
GLUT4 são transportadores insulina-dependente, mais abundantes nas membranas celulares do músculo esquelético, cardíaco, tecido adiposo e no fígado. Neste a insulina inibe a glicogenólise e a gliconeogênese e estimula a síntese de glicogênio. Na musculatura esquelética ela estimula a captação de glicose e síntese de glicogênio, e no tecido adiposo estimula a captação de glicose e redução da liberação de ácidos graxos e síntese de triglicerídeos. Também estimula a entrada de aminoácidos nas células para promover a síntese protéica. O transportador possui a menor cinética da família dos GLUT, mas grande afinidade. A figura acima representa a estrutura dos transportadores GLUT4.
Sem estimulação a densidade do GLUT4 na membrana é extremamente baixa, estando presente em vesículas citoplasmáticas. A quantidade de vesículas é variável. Após a estimulação pela insulina, esses transportadores são translocados para a membrana e o transporte de glicose é aumentado.
Os níveis de GLUT4 nos adipócitos e músculos são diretamente influenciados pela dieta e pela quantidade de esforço muscular que o indivíduo realiza. Estes tópicos, porém, serão melhor abordados em outros posts.
A cinética do transporte de glicose mediado por proteínas GLUT segue o padrão de Michaelis – Menten para a cinética enzimática, ou seja, a velocidade de transporte é tanto maior quanto maior a concentração de substrato (glicose) e de enzima (GLUT). Inicialmente tem-se uma relação praticamente linear entre tais variáveis, até que atinge-se um valor máximo de concentração de substrato, no qual diz-se que o transportador está saturado. Existem diversos tipos de transportadores GLUT, sendo os principais os tipos 1, 2, 3 e 4. Nos interessa, porém, apenas este último.
GLUT 4
GLUT4 são transportadores insulina-dependente, mais abundantes nas membranas celulares do músculo esquelético, cardíaco, tecido adiposo e no fígado. Neste a insulina inibe a glicogenólise e a gliconeogênese e estimula a síntese de glicogênio. Na musculatura esquelética ela estimula a captação de glicose e síntese de glicogênio, e no tecido adiposo estimula a captação de glicose e redução da liberação de ácidos graxos e síntese de triglicerídeos. Também estimula a entrada de aminoácidos nas células para promover a síntese protéica. O transportador possui a menor cinética da família dos GLUT, mas grande afinidade. A figura acima representa a estrutura dos transportadores GLUT4.Sem estimulação a densidade do GLUT4 na membrana é extremamente baixa, estando presente em vesículas citoplasmáticas. A quantidade de vesículas é variável. Após a estimulação pela insulina, esses transportadores são translocados para a membrana e o transporte de glicose é aumentado.
Os níveis de GLUT4 nos adipócitos e músculos são diretamente influenciados pela dieta e pela quantidade de esforço muscular que o indivíduo realiza. Estes tópicos, porém, serão melhor abordados em outros posts.
Via de sinalização da Insulina
A sinalização intracelular da insulina começa com a sua ligação a um receptor específico de membrana (veja a figura ao lado), uma proteína heterotetramérica com atividade quinase, composta por duas subunidades a e duas subunidades b, que atua como uma enzima alostérica na qual a subunidade a inibe a atividade tirosina quinase da subunidade b. A ligação da insulina à subunidade a permite que a subunidade b adquira atividade quinase levando a alteração conformacional e autofosforilação, que aumenta ainda mais a atividade quinase do receptor.
Uma vez ativado, o receptor de insulina fosforila vários substratos protéicos em tirosina. Atualmente, dez substratos do receptor de insulina já foram identificados. Quatro desses pertencem à família de proteínas IRS. Outros substratos incluem Shc, Gab-1, p60dok,Cbl, JAK2 e APS. A fosforilação em tirosina das proteínas IRS cria sítios de reconhecimento para moléculas contendo domínios com homologia a Src 2 (SH2). Dentre estas se destaca a fosfatidilinositol 3-quinase (PI 3-quinase).
-Inibição da Sinalização do Receptor de Insulina
O receptor de insulina, além de ser fosforilado em tirosina, também pode ser fosforilado em serina, o que atenua a transmissão do sinal através da diminuição da capacidade do receptor em se fosforilar em tirosina após estímulo com insulina. Essas fosforilações inibitórias causam feedback negativo na sinalização insulínica e podem provocar resistência à insulina.
A ação da insulina também é atenuada por proteínas fosfatases de tirosina, que catalisam a rápida desfosforilação do receptor de insulina e de seus substratos.
-A PI 3-quinase
Atualmente, a A Fosfatidilinositol 3 quinase (PI 3-quinase) é a única molécula intracelular considerada essencial para o transporte de glicose estimulado pela insulina. A enzima catalisa fosforilação dos fosfoinositídeos na posição 3 do anel de inositol produzindo fosfatidilinositol-3-fosfato, fosfatidilinositol-3,4-difosfato e fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato.
-A Via CAP/Cbl
Além da ativação da PI 3-quinase, outros sinais também são necessários para que a insulina estimule o transporte de glicose. Essa segunda via envolve a fosforilação do protooncogene Cbl. Na maioria dos tecidos sensíveis à insulina, Cbl está associado com a proteína adaptadora CAP. Após a fosforilação, o complexo Cbl-CAP migra para a membrana celular e interage com a proteína CrkII, que também está constitutivamente associada com a proteína C3G. A C3G é uma proteína trocadora de nucleotídeos que catalisa a troca de GDP por GTP da proteína TC10, ativando-a. Uma vez ativada, TC10 causa um segundo sinal para a translocação da proteína GLUT4, em paralelo à ativação da via da PI 3-quinase.
Regulação da Síntese de Glicogênio
A insulina também inibe a produção e liberação de glicose no fígado através do bloqueio da gliconeogênese e glicogenólise. A insulina estimula o acúmulo de glicogênio através do aumento do transporte de glicose no músculo e síntese de glicogênio em fígado e músculo. Este último efeito é obtido via desfosforilação da enzima glicogênio-sintetase. Após estímulo com insulina, a proteína Akt fosforila e inativa a GSK-3, o que diminui a taxa de fosforilação da glicogênio-sintetase, aumentando sua atividade. A insulina também ativa a proteína fosfatase 1, por um processo dependente da PI 3-quinase, que desfosforila a glicogênio sintetase diretamente.
Na neoglicogênese, a insulina inibe diretamente a transcrição de genes que codificam a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK), enzima chave no controle desse processo. O hormônio também diminui a taxa de transcrição do gene que codifica a frutose-1,6-bifosfatase e a glicose-6-fosfatase e aumenta a transcrição de genes de enzimas glicolíticas como a glicoquinase a piruvato quinase. As vias de sinalização que regulam a transcrição desses genes permanecem desconhecidas, mas envolvem a Akt e fatores de transcrição de transcrição específicos.
Referências:
http://www6.ufrgs.br/favet/lacvet/restrito/pdf/transp_glicose.pdf
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302002000400013
Bioquímica Básica, Bayardo B. Torres / Anita Marzzoco, 2ª Ed.
Nenhum comentário:
Postar um comentário